Лиофилизат — 1 флакон:
- Действующее вещество: 250 мкг ромиплостима.*
- Вспомогательные вещества: Маннитол (Е421); Сахароза; L-гистидин; Хлористоводородная кислота (для регулирования pH); Полисорбат 20.
*Получено из клеток Escherichia coli (E.coli) с помощью технологии рекомбинантной ДНК. После восстановления конечный объем 0,5 мл раствора содержит 250 мкг ромиплостима (500 мкг/мл). Каждый флакон содержит количество ромиплостима, обеспечивающее концентрацию действующего вещества в приготовленном растворе 250 мкг/0,5 мл.
Описание лекарственной формы
Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения.
Твердая масса белого цвета.
Восстановленный препарат: прозрачная, бесцветная жидкость, свободная от включений.
Фармакотерапевтическая группа
Фармакотерапевтическая группа: гемостатические средства; витамин К и другие гемостатические средства; другие гемостатические средства системного действия.
Фармакокинетика
Фармакокинетика ромиплостима основана на мишень-опосредованном распределении препарата, что, вероятно, обусловлено рецепторами к ТПО, расположенными на поверхности тромбоцитов и других клеток тромбоцитарного ростка, таких как мегакариоциты.
Абсорбция
После подкожного введения от 3 до 15 мкг/кг ромиплостима, максимальная концентрация ромиплостима в плазме крови у пациентов с ИТП отмечалась через 7-50 часов (в среднем, через 14 часов). Концентрации препарата в плазме крови варьировали у разных пациентов и не коррелировали с назначенной дозой. Концентрации ромиплостима в плазме крови, вероятно, имеют обратную связь с количеством тромбоцитов.
Распределение
Объем распределения ромиплостима у здоровых добровольцев после внутривенного введения нелинейно снижается от 122; 78,8 до 48,2 мл/кг для внутривенных доз 0,3; 1,0 и 10 мкг/кг соответственно. Такое нелинейное снижение объема распределения соответствует мишень-опосредованному связыванию ромиплостима (рецепторы мегакариоцитов и тромбоцитов), которое может быть насыщенным при более высоких дозах.
Элиминация
Период полувыведения ромиплостима у пациентов с ИТП варьирует от 1 до 34 дней (в среднем, 3,5 дней).
Выведение ромиплостима из плазмы крови частично зависит от экспрессии рецепторов ТПО на тромбоцитах. Как следствие полученной дозы, у пациентов с высоким количеством тромбоцитов обнаруживаются низкие концентрации в плазме и наоборот. В другом исследовании с участием пациентов с ИТП не наблюдалось кумуляции после 6 недель еженедельного применения ромиплостима (3 мкг/кг).
Особые группы пациентов
Не проводилось исследований фармакокинетики ромиплостима у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Предположительно, фармакокинетика ромиплостима не зависит от возраста, массы тела и пола в клинически значимой степени.
Дети
Фармакокинетические данные для ромиплостима были получены в двух исследованиях с участием 21 педиатрического пациента с ИТП. В исследовании S6 (20060195) были представлены данные 17 пациентов, получавших дозы ромиплостима в диапазоне от 1 до 10 мкг/кг. В исследовании S7 (20090340) были представлены данные применения высоких концентраций ромиплостима у 4 пациентов (2 пациента получали дозу 7 мкг/кг и 2 пациента — дозу 9 мкг/кг). Сывороточные концентрации ромиплостима у педиатрических пациентов с ИТП были в диапазоне значений, отмечаемых у взрослых пациентов с ИТП, которым вводился ромиплостим в том же диапазоне доз. Как и в случае взрослых пациентов с ИТП, фармакокинетика ромиплостима сильно варьирует у детей, пациентов с ИТП, и характеризуется недостоверностью и непредсказуемостью. Однако ввиду недостаточности данных сделать какие-либо конструктивные выводы о влиянии дозы и возраста на фармакокинетику ромиплостима не представляется возможным.
Данные доклинической безопасности
Были проведены исследования токсичности многократных доз у крыс продолжительностью до 4 недель, и у обезьян продолжительностью до 6 месяцев. В целом, эффекты, отмечавшиеся в ходе этих исследований, были связаны со стимуляцией тромбопоэза ромиплостимом и были схожими, независимо от продолжительности исследования. Реакции в месте инъекции также были связаны с введением ромиплостима. При всех уровнях исследуемых доз в костном мозге у крыс отмечался миелофиброз. В этих исследованиях миелофиброз не отмечался у животных после 4-недельного восстановительного периода после лечения, что свидетельствует о его обратимости.
В 1-месячных исследованиях токсичности на крысах и обезьянах отмечалось легкое снижение количества эритроцитов, гематокрита и гемоглобина. Также отмечался стимулирующий эффект на продукцию лейкоцитов, поскольку количество нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов было слегка увеличено. При более длительном долгосрочном исследовании у обезьян не отмечалось воздействия на эритроидный и лейкоцитарный ростки при применении ромиплостима в течение 6 месяцев при снижении частоты введения ромиплостима с трех раз в неделю до одного раза в неделю. Кроме того, в опорных исследованиях фазы 3 ромиплостим не оказывал эффекта на эритроцитарный и лейкоцитарный ростки в сравнении с пациентами, получавшими плацебо.
Из-за образования нейтрализующих антител фармакодинамические эффекты ромиплостима у крыс были часто сниженными при длительном применении. Исследования токсикокинетики продемонстрировали отсутствие взаимодействия антител с измеренными концентрациями. Несмотря на то, что в исследованиях на животных использовали высокие дозы, из-за различий между видами лабораторных животных и человеком в отношении чувствительности к фармакодинамическому эффекту ромиплостима и эффекту нейтрализующих антител, безопасный диапазон концентраций не может быть достоверно оценен.
Канцерогенез
Канцерогенный потенциал ромиплостима не исследовался. Поэтому риск потенциальной канцерогенности ромиплостима у человека остается неизвестным.
Репродуктивная токсичность
Во всех исследованиях неблагоприятного воздействия на внутриутробное развитие образовывались нейтрализующие антитела, которые могли ингибировать эффекты ромиплостима. В исследованиях эмбриофетального развития на крысах и мышах снижение материнской массы тела отмечалось только у мышей. У мышей отмечалось повышение постимплантационной гибели плода. В исследовании пренатального и постнатального развития у крыс отмечалось увеличение длительности беременности и незначительное увеличение частоты перинатальной смертности крысят. Известно, что у крыс ромиплостим проникает через плацентарный барьер и может передаваться от матери развивающемуся плоду и стимулировать продукцию тромбоцитов у плода. У ромиплостима не отмечалось влияния на фертильность у крыс.
Фармакодинамика
Механизм действия
Ромиплостим представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами ТПО (также известный как cMpl) и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgG1, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО рецептор-связывающих фрагмента. Ромиплостим производится путем рекомбинантной ДНК-технологии с использованием штамма Escherichia coli (E. Coli).
Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрестной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 5 лет. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10–14 дней и не зависело от дозы. После однократного подкожного введения ромиплостима в дозе от 1 до 10 мкг/кг у пациентов с ИТП пик количества тромбоцитов превышал в 1,3–14,9 раза исходное количество тромбоцитов в течение 2-3 недель. Ответ на лечение у всех пациентов был разным. У большинства пациентов с ИТП, получавших в течение 6 недель ромиплостим в диапазоне доз от 1 до 3 мкг/кг, количество тромбоцитов варьировало в пределах от 50 до 450 × 109/л. Из 271 пациента с ИТП, получавшего ромиплостим в клинических исследованиях, 55 пациентов (20%) были в возрасте 65 лет и старше, и 27 пациентов (10%) – в возрасте 75 лет и старше. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было.
Результаты фундаментальных плацебо-контролируемых исследований
Безопасность и эффективность ромиплостима была оценена в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов с ИТП, получивших, по крайней мере, один курс лечения перед тем, как принять участие в исследовании, и представлявших полный спектр группы пациентов с ИТП.
В исследовании S1 (20030212) оценивались пациенты с сохраненной селезенкой, которые имели недостаточный ответ или непереносимость предшествующей терапии. На момент включения в исследование медиана времени, в течение которого пациенты имели диагноз ИТП, составила 2,1 года (диапазон от 0,1 до 31,6). Медиана количества курсов лечения ИТП, которые проходили пациенты перед включением в исследование, составила 3 курса (диапазон от 1 до 7). Предыдущее лечение включало в себя кортикостероиды (90% всех пациентов), иммуноглобулины (76%), ритуксимаб (29%), цитотоксическую терапию (21%), даназол (11%) и азатиоприн (5%). Медиана количества тромбоцитов на момент включения в исследование составила 19 × 109/л.
В исследовании S2 (20030105) оценивались пациенты, подвергшиеся спленэктомии, у которых сохранялась тромбоцитопения. На момент включения в исследование медиана времени, в течение которого пациенты имели диагноз ИТП, составила 8 лет (диапазон от 0,6 до 44,8). Медиана количества курсов лечения ИТП, которые проходили пациенты в дополнение к спленэктомии перед включением в исследование, составила 6 курсов (диапазон от 3 до 10). Предыдущее лечение включало в себя кортикостероиды (98% всех пациентов), иммуноглобулины (97%), ритуксимаб (71%), даназол (37%), цитотоксическую терапию (68%) и азатиоприн (24%). Медиана количества тромбоцитов на момент включения в исследование составила 14 × 109/л.
Оба исследования проводились по сходному дизайну. Пациенты (старше 18 лет) были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная инъекция. Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200 × 109/л). В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила 3 мкг/кг, и 2 мкг/кг – у пациентов с сохраненной селезенкой.
В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировала стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4‑х недель применения ромиплостима количество тромбоцитов поддерживалось на уровне ≥ 50 × 109/л у 50 – 70% пациентов в течение 6‑месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6‑месячного периода лечения только 0 – 7% пациентов смогли достичь тромбоцитарного ответа. Резюме ключевых конечных точек оценки эффективности представлено ниже.
Краткая информация о ключевых результатах по эффективности из плацебо-контролируемых исследований.
